药物发明保护的进退两难之困境：怎样才能为剂量提供健康的支持

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众所周知，为了满足35U.S.C.112的书面描述要求，专利说明书必须对要求保护的发明进行足够详细的描述，以使本领域技术人员(POSA)可以合理地断定发明人拥有要求保护的发明。在渤健公司(Biogen)诉迈兰公司(Mylan)一案中，争议在于说明书是否为富马酸二甲酯(DMF480)的特定剂量强度480毫克/天的使用方法权利要求提供了充分的书面说明。2021年11月30日，联邦巡回法院在一项拆分裁决中确认了地区法院的裁决，该裁决认定514专利的方法权利要求因缺乏书面描述而无效。

渤健公司在2004年至2006年期间进行了一项二期临床试验，“以测试120、360和720 毫克/天剂量的DMF治疗多发性硬化症(MS)的功效”。2006年5月的二期试验读数表明，720毫克/天剂量强度对治疗多发性硬化症有效，但其他两种强度无效。2006年8月，FDA建议渤健公司在三期临床试验中添加DMF480 剂量，“因为较低剂量可能会提高患者的依从性和/或最大限度地减少临床研究期间因不良反应而退出。”据渤健公司称，DMF480剂量未包括在二期试验中是出于“商业原因”，尽管二期试验首席科学家“主张将DMF480剂量作为试验的一部分进行测试2004年2月的试验”，“早在2003年就萌生了使用DMF480的想法。” 2007年2月，渤健公司根据2006年二期数据提交了一项临时专利申请。临时专利申请中公开了“每天约480毫克至约720毫克”的有效剂量。说明书指出“术语‘治疗有效剂量’和‘治疗有效量’是指导致至少一种预防或延迟受试者的神经障碍症状的发作或改善或获得所需生物学结果的化合物的量，例如减少神经变性（例如脱髓鞘、轴突丢失和神经元死亡）或减少中枢神经系统细胞的炎症。” 渤健公司于2007年至2011年进行了三期临床试验。三期临床试验的读数表明DMF480和DMF720都是有效的。在三期临床试验之后，渤健公司修改了921 申请，将标题更改为“多发性硬化症的治疗”，并将临床试验研究人员命名为发明人，没有对说明书进行任何更改。 参与评审的法官中大多数人表示，“本次上诉的核心问题是渤健公司于2007年2月8日提交的说明书是否支持在514专利中发布的2011年权利要求。更准确地说，这个问题取决于原始说明书是否就已经证明了专利申请者“拥有”用DMF480来有效地治疗 MS 的方法。”法院指出POSA将“在说明书中寻找指导意见”——相对于合适的治疗性DMF剂量……但是DMF480剂量在整个说明书中仅列出一次。”法院还指出，DMF480的披露“出现在一系列范围中的一个范围的末尾”，并且“广泛的DMF剂量范围表明，在2007年提交申请时，发明人没有认识到用DMF480剂量来治疗是有效的。”大多数人进一步指出，是否符合书面描述的要求是取决于在三期临床数据之前，也就是在提交原始申请时的披露，而“渤健公司后来确定了DMF480的治疗功效”与此决定无关。

大多数人认为“书面说明要求将专利保护仅限于那些完成艰巨工作的个人，这些人完整且最终地完成了具有所有声称的限制的发明这一艰巨的工作，并公开披露了该努力成果。”在确认地区法院裁定514专利因缺乏书面说明而无效时，大多数人认为地区法院在裁定“基于披露中对DMF480剂量的单次通过引用，特别是因为该说明书仅提及DMF480是宽DMF剂量范围的一部分，并且未列为独立的治疗有效剂量，POSA不会认识到DMF480在治疗MS中是有效的。”大多数人还指出，在权衡发明人和专家证人证词的可信度时，“在审判结束时，地区法院认为说明书没有合理地向POSA传达514专利发明人在截至921申请提交日期时，‘实际上发明’了一种方法用DMF480来作为MS治疗的有效剂量。” 法官O’Malley在强烈反对意见中表示，虽然她认为“地区法院的调查结果是有相当大的依赖可信度”，但地区法院的裁决有错，因此该案应被撤销并发回重审。异议指出，“地方法院的错误的循环逻辑在于在承认证明有效性的临床数据不需要满足书面描述的同时，却因为514专利说明书中缺乏临床疗效数据而坚持该专利说明书不支持用DMF480来作为治疗的有效剂量。” 渤健公司陈述 2021年12月30日，渤健公司提交了一份联合请愿书，要求进行小组复审和全体复审。渤健公司在其简报中提出了以下问题： 1. 35U.S.C.§112提供“发明的书面描述”的规定是否要求说明书证明发明的有效性？ 2. 公开多个实施例的说明书是否必须重复描述和挑出要求保护的特定实例？ 3. 上诉法院是否可以尊重地区法院的事实调查，同时拒绝指出导致事实调查出现偏差的多个法律错误？ 法庭之友陈述 2022年1月13日，利益相关方、美国药物研究和制造商(PhrMA)和生物技术创新组织(BIO)提交了法庭之友陈述，以支持小组复审和全体复审。美国化学和法律部化学学会(CHAL)也支持全体复审和撤销。 PhrMA辩称，多数人维持地区法院的决定基本上要求在说明书中提供三期临床数据，“此案的判决如果不推翻，就可能会削弱给创新者使用已知和其他非专利化合物进行新治疗方法研究和开发所提供的专利激励。”PhrMA进一步辩称，多数人的决定要求“远远超过描述此处权利要求的治疗方法所需的内容——而要求说明书提供方法有效的临床证据。这是不符合专利法根据有关书面描述的规定的。”PhrMA的陈述还指出，说明书的披露“无需证明要求的人体疗法是安全或

完全有效的，就可以证明它具有实用性”，这一点是已经专利法“确立已久”的理念。PhrMA还指出，大多数人“批评了专利披露DMF480剂量的预言性”，但联邦巡回法院的先例承认“专利申请不需要提供发明的实际工作示例来描述或启用治疗发明。” BIO表示担心，参与庭审的多数人是“根据35U.S.C.§112的决定为书面描述制定了超高的标准，可能对BIO贸易协会代表的公司造成意外伤害”。BIO辩称，514专利的说明书明确公开了嵌套范围“从每天约480毫克到约720毫克”，并“在单个段落中教授DMF单一疗法的潜在剂量水平”。BIO还指出，创新药物公司在此案裁决对书面描述提出的超高标准下将面临困境：制药公司可能需要披露有关三期临床试验的详细信息以招募患者，如果这些数据需要披露才可以满足书面描述要求，并且在需要进行此类披露之前不能提交专利申请，这样的要求会阻碍创新，尤其是对于较小的公司而言难度会更大。 CHAL辩称“多数人的决定背离了先例和35U.S.C.§112的对发明进行书面描述的纯文本要求，而是要求说明书本身证明所描述的效果，这种书面描述要求是强制发明人要提供实际发明的成功。”它进一步争论“发明是否得到说明书的充分支持，和该发明是否起到声称的效果，或剂量是否已被证明是有效的无关。该专利清楚地表达了一系列有效剂量，并包括本次上诉中的争议剂量。”因而是被说明书支持的。 启示 对于因缺乏书面描述而面临无效挑战的专利所有者而言，这个关于渤健公司专利的案件是个重大阻碍。如果此判决不推翻，则在说明书中披露嵌套剂量范围和仅有预言性示例而没有根据实际三期临床数据证明剂量具有治疗效果可能不足以压制书面描述挑战。但是如果在提交专利申请之前进行临床试验，则临床试验的披露本身可能成为专利的现有对照技术，从而置创新者于一个进退两难的困境。此案还说明在专利撰写的时候在整个说明书中多次列出可能的治疗剂量将有利于证明拥有该剂量的所有权。

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